Мутації можуть лежати в основі виникнення та опору терапії найбільш агресивних лімфом
Ключ до розуміння того, як виникають найагресивніші лімфоми, які не піддаються сучасним методам лікування, може лежати в мутаціях, що порушують найважливіший процес природного добору серед В-клітин, які виробляють антитіла, згідно з результатами багатоінституціонального доклінічного дослідження, проведеного під керівництвом дослідників з Weill Cornell Medicine.
Дифузна великоклітинна В-лімфома (DLBCL) є найпоширенішим типом неходжкінської лімфоми, водночас щонайменше 40 відсотків випадків не відповідають на лікування. Пацієнти з мутаціями в гені B-клітинної транслокації 1 (BTG1), що трапляються переважно у B-клітинних лімфомах, мають особливо погані результати.
Нове дослідження, опубліковане 19 січня в журналі Science, демонструє, що BTG1 діє як важливий контрольний пункт “еволюції” В-клітин, що регулює процес природного добору В-клітин, сказав головний дослідник дослідження доктор Арі М. Мельник, професор гематології/онкології сім’ї Геброй та співробітник онкологічного центру Сандри та Едварда Меєра у Weill Cornell Medicine. Для вироблення потужних антитіл проти нових інфекційних агентів, таких як COVID-19, В-клітини проходять через циклічний процес зростання, мутації генів антитіл і надзвичайно швидкого поділу клітин. Тисячі цих мутованих В-клітин енергійно конкурують за доступ до набагато меншої кількості імунних Т-клітин. Ці Т-клітини відбирають лише кілька В-клітин для виживання, ґрунтуючись на їхній здатності зв’язувати антигени – чужорідні частинки вірусів та інших мікроорганізмів, що викликають імунну відповідь.
Ця інтенсивна конкуренція між окремими В-клітинами відрізняється від більш альтруїстичної та кооперативної поведінки клітин, яка спостерігається у всіх інших тканинах людини, і більше схожа на те, як одноклітинні організми конкурують один з одним”.
Доктор Арі М. Мельник, сімейний професор гематології/онкології Гебро і член Онкологічного центру Сандри та Едварда Меєр у Weill Cornell Medicine
Взаємодія з Т-клітинами необхідна для виживання В-клітин, оскільки вона запускає перехідну експресію потужного регулятора клітинного росту під назвою MYC, який підживлює метаболізм клітин для створення будівельних блоків, необхідних для наступних сплесків поділу клітин.
BTG1 діє як воротар, гарантуючи, що лише кілька відібраних В-клітин виживуть у цьому конкурентному процесі природного добору, та водночас стримуючи конкуренцію, запобігаючи неналежному підживленню через MYC. Для досягнення цього тонкого балансу BTG1 контролює швидкість експресії білка MYC у В-клітинах. Мутації BTG1 трапляються приблизно в 70 відсотках випадків найбільш агресивної форми DLBCL і призводять до порушення цього процесу, дозволяючи більш швидкій індукції експресії білка MYC у В-клітинах. “З молекулярної точки зору ефект крихітний”, – сказав доктор Мельник. “Він становить приблизно 10-відсоткове збільшення швидкості виробництва білка MYC”.
Однак цей невеликий ефект дає змогу BTG1-мутантним В-клітинам випереджати й перебирати на себе управління імунною відповіддю, конкуруючи зі здоровими В-клітинами під час природного відбору, керованого Т-клітинами. Цей ефект дає змогу В-клітинам проходити більше циклів мутацій, що наражає їх на ризик пошкодження інших генів і, зрештою, перетворення на ракові.
“У цьому дослідженні мутація BTG1 прискорила утворення лімфоми і призвела до надзвичайно агресивного раку, який розповсюдився по всьому тілу в мишей, що нагадує те, що відбувається в пацієнтів”, – сказала доктор Коралін Млинарчик, перша авторка статті та наукова співробітниця лабораторії доктора Мельника. “Таким чином, цей крихітний 10-відсотковий ефект з часом забезпечує значний приріст “придатності” і призводить до виникнення дуже агресивних захворювань”.
Дослідження також ілюструє, наскільки чутлива еволюція до невеликих ефектів, які можуть різко підвищити пристосованість клітин в умовах конкуренції, сказав доктор Мельник. Крім того, така зміна природного відбору В-клітин разюче схожа на процес суперконкуренції в органах, що розвиваються, в ембріонів комах і тварин. Там також невеликі відмінності в експресії MYC дають змогу суперконкурентним клітинам повністю взяти на себе формування нових тканин.
“Лімфоми – дивні та згубні пухлини, тому що вони виникають з імунної системи, яка повинна захищати нас від раку”, – говорить доктор Мельник. “Оскільки в даний час у нас немає терапії, яка допомогла б цим пацієнтам, розуміння процесів, залучених до розвитку найважчих і смертельних форм DLBCL, є першим кроком до втручання”.
“Науковці, які працюють разом у командах, забезпечують найшвидший прогрес у дослідженнях”, – додав він, зазначивши важливий внесок у це дослідження доктора Габріеля Вікторі, фундаментального імунолога з Університету Рокфеллера, та доктора Майкла Мейєра-Германа, математика з Центру досліджень інфекцій імені Гельмгольца в Німеччині.