Мутации могут лежать в основе возникновения и сопротивления терапии наиболее агрессивных лимфом

Ключ к пониманию того, как возникают наиболее агрессивные лимфомы, не поддающиеся современным методам лечения, может лежать в мутациях, которые нарушают важнейший процесс естественного отбора среди В-клеток, вырабатывающих антитела, согласно результатам многоинституционального доклинического исследования, проведенного под руководством исследователей из Weill Cornell Medicine.

Диффузная крупноклеточная В-лимфома (DLBCL) является наиболее распространенным типом неходжкинской лимфомы, при этом не менее 40 процентов случаев не отвечают на лечение. Пациенты с мутациями в гене B-клеточной транслокации 1 (BTG1), которые встречаются преимущественно в B-клеточных лимфомах, имеют особенно плохие исходы.

Новое исследование, опубликованное 19 января в журнале Science, демонстрирует, что BTG1 действует как важный контрольный пункт «эволюции» В-клеток, который регулирует процесс естественного отбора В-клеток, сказал главный исследователь исследования доктор Ари М. Мельник, профессор гематологии/онкологии семьи Геброй и сотрудник Онкологического центра Сандры и Эдварда Мейер в Weill Cornell Medicine. Для выработки мощных антител против новых инфекционных агентов, таких как COVID-19, В-клетки проходят через циклический процесс роста, мутации генов антител и чрезвычайно быстрого деления клеток. Тысячи этих мутирующих В-клеток энергично конкурируют за доступ к гораздо меньшему числу иммунных Т-клеток. Эти Т-клетки отбирают только несколько В-клеток для выживания, основываясь на их способности связывать антигены — чужеродные частицы вирусов и других микроорганизмов, которые вызывают иммунный ответ.

Эта интенсивная конкуренция между отдельными В-клетками отличается от более альтруистического и кооперативного поведения клеток, которое наблюдается во всех других тканях человека, и больше похожа на то, как одноклеточные организмы конкурируют друг с другом».

Доктор Ари М. Мельник, семейный профессор гематологии/онкологии Гебро и член Онкологического центра Сандры и Эдварда Мейер в Weill Cornell Medicine

Взаимодействие с Т-клетками необходимо для выживания В-клеток, поскольку оно запускает переходную экспрессию мощного регулятора клеточного роста под названием MYC, который подпитывает метаболизм клеток для создания строительных блоков, необходимых для последующих всплесков деления клеток.

BTG1 действует как привратник, гарантируя, что только несколько отобранных В-клеток выживут в этом конкурентном процессе естественного отбора, и одновременно сдерживая конкуренцию, предотвращая ненадлежащую подпитку через MYC. Для достижения этого тонкого баланса BTG1 контролирует скорость экспрессии белка MYC в В-клетках. Мутации BTG1 встречаются примерно в 70 процентах случаев наиболее агрессивной формы DLBCL и приводят к нарушению этого процесса, позволяя более быстрой индукции экспрессии белка MYC в В-клетках. «С молекулярной точки зрения эффект крошечный», — сказал доктор Мельник. «Он составляет примерно 10-процентное увеличение скорости производства белка MYC».

Однако этот небольшой эффект позволяет BTG1-мутантным В-клеткам опережать и брать на себя управление иммунным ответом, конкурируя со здоровыми В-клетками в ходе естественного отбора, управляемого Т-клетками. Этот эффект позволяет В-клеткам проходить больше циклов мутаций, что подвергает их риску повреждения других генов и, в конечном итоге, превращения в раковые.

«В этом исследовании мутация BTG1 ускорила образование лимфомы и привела к чрезвычайно агрессивному раку, который распространился по всему телу у мышей, что напоминает то, что происходит у пациентов», — сказала доктор Коралин Млынарчик, первый автор статьи и научный сотрудник лаборатории доктора Мельника. «Таким образом, этот крошечный 10-процентный эффект со временем обеспечивает значительный прирост «пригодности» и приводит к возникновению очень агрессивных заболеваний».

Исследование также иллюстрирует, насколько чувствительна эволюция к небольшим эффектам, которые могут резко повысить приспособленность клеток в условиях конкуренции, сказал доктор Мельник. Кроме того, такое изменение естественного отбора В-клеток поразительно похоже на процесс суперконкуренции в развивающихся органах у эмбрионов насекомых и животных. Там также небольшие различия в экспрессии MYC позволяют суперконкурирующим клеткам полностью взять на себя формирование новых тканей.

«Лимфомы — странные и пагубные опухоли, потому что они возникают из иммунной системы, которая должна защищать нас от рака», — говорит доктор Мельник. «Поскольку в настоящее время у нас нет терапии, которая помогла бы этим пациентам, понимание процессов, вовлеченных в развитие самых тяжелых и смертельных форм DLBCL, является первым шагом к вмешательству».

«Ученые, работающие вместе в командах, обеспечивают наиболее быстрый прогресс в исследованиях», — добавил он, отметив важный вклад в это исследование доктора Габриэля Викторы, фундаментального иммунолога из Университета Рокфеллера, и доктора Майкла Мейера-Германа, математика из Центра исследований инфекций имени Гельмгольца в Германии.