Исследование обнаружило новую терапевтическую мишень для профилактики и лечения подагры

Многие американцы считают подагру болезнью ушедшей эпохи, сродни рахиту или цинге. От этого заболевания обычно страдали богатые и королевские особы, включая таких американских исторических деятелей, как Бенджамин Франклин и Томас Джефферсон.

Подагра действительно является одним из самых ранних известных заболеваний, впервые выявленным древними египтянами около 2640 года до нашей эры. Но сегодня это заболевание распространено как никогда, им страдают более 10 миллионов человек в США, или около 5 процентов взрослого населения.

Подагра — это наиболее распространенная форма воспалительного артрита, при которой ураты (побочный продукт богатых пурином продуктов, таких как мясо и алкоголь) накапливаются в организме и образуют игольчатые кристаллы в суставах и вокруг них, обычно начиная со стопы. Отложение кристаллов приводит к вспышкам сильной боли, опуханию и нежности суставов и может перейти в хроническое поражение суставов, которое ограничивает подвижность и качество жизни пациента.

Избыток уратов в крови (известный как гиперурикемия) долгое время считался основной причиной подагры, но, как ни странно, у большинства людей с высоким уровнем уратов болезнь не развивается. На самом деле, бессимптомная гиперурикемия встречается примерно в четыре раза чаще, чем подагра. У пациентов с подагрой также наблюдается загадочно высокий уровень уратов в суставной жидкости по сравнению с кровью. Таким образом, гиперурикемия не должна быть единственным фактором, стимулирующим отложение кристаллов урата в суставах. Что же еще может быть причиной заболевания?

В новом исследовании, опубликованном 1 декабря 2022 года в журнале Arthritis & Rheumatology, международная исследовательская группа под руководством медицинского факультета Калифорнийского университета в Сан-Диего выявила новый молекулярный путь, который вызывает подагру и ее прогрессирование до эрозии тканей суставов. Полученные результаты позволяют рассматривать лубрицин, белок, содержащийся в суставной жидкости, в качестве новой терапевтической мишени как для профилактики, так и для лечения заболевания.

Ученые были заинтересованы в изучении генетических факторов, которые приводят не к высокому уровню циркулирующего урата, а именно к выработке урата и отложению кристаллов в суставах. Для этого они изучили редкий случай подагры, при котором у пациентки наблюдалось отложение кристаллов урата и эрозии в суставах, но при этом не было обнаружено высокого уровня уратов в крови.

Это естественное и крайне необычное заболевание предоставило уникальную возможность взглянуть на подагрический артрит через другую призму и понять, какие молекулярные процессы способствуют развитию болезни независимо от гиперурикемии».

Роберт Теркельтауб, доктор медицины, старший автор, профессор Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего и руководитель отделения ревматологии в системе здравоохранения ветеранов в Сан-Диего

Используя секвенирование всего генома, РНК-секвенирование и количественные протеомные методы, исследователи смогли определить основной молекулярный путь, который был нарушен у пациента, в центре которого было значительное снижение уровня лубрицина. Этот муциновый белок обеспечивает необходимую смазку и защиту тканей сустава, а также регулирует функцию определенного типа белых кровяных клеток, которые способствуют развитию воспаления в суставе.

Дополнительные эксперименты подтвердили, что в здоровых условиях лубрицин подавляет секрецию урата и ксантиноксидазы (фермента, вырабатывающего ураты) активированными лейкоцитами, а также блокирует кристаллизацию уратов в суставе. Затем исследователи обследовали нескольких пациентов с распространенной формой подагры и подтвердили, что и у них уровень лубрицина заметно снижен.

Авторы предполагают, что на развитие подагры у пациента с гиперацемией может влиять то, какие варианты генов у него имеются для лубрицина и других молекул, контролирующих его производство или разрушение в суставе.

«Наши результаты показывают, что лубрицин может быть новым биомаркером для отслеживания риска развития подагры у пациентов, и что новые препараты для поддержания и повышения уровня лубрицина могут ограничить заболеваемость и прогрессирование подагрического артрита», — сказал Теркельтауб.